Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду: норма, расшифровка

Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду: норма, расшифровка

АЦЦП при ревматоидном артрите — ключевой тест для ранней диагностики заболевания. Исследование крови позволяет обнаружить антитела к ЦЦП (циклическому цитруллиновому пептиду). О чем же говорят результаты анализа на АЦЦП и кому он необходим? Давайте разберемся.

Ревматоидный артрит: что нужно знать пациенту

Ревматоидный артрит (РА) — воспалительное заболевание суставов и соединительных тканей. Болезнь довольно быстро прогрессирует — от начала воспаления синовиальной оболочки, до разрушения хрящевой ткани и деформации суставов. Это может привести к обездвиживанию и инвалидизации пациента.

Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду: норма, расшифровка

Как развивается болезнь

Чаще РА затрагивает мелкие суставы (плюснефаланговые, локти, кисти рук, запястья). Но при интенсивном развитии патологии поражаются также коленные и тазобедренные соединения. Последнее характерно для серонегативного РА, когда ревматоидный фактор отсутствует в ревмопробах.

Ревматоидный артрит, в отличии от других типов, поражает и другие органы больного, что может вызывать серьезные осложнения.

В тканях при РА происходят следующие изменения:

  1. Разрушение суставных фрагментов;
  2. Поражение околосуставных мягких тканей;
  3. Повреждение хрящевых соединений;
  4. Потеря тонуса и функциональности мышц;
  5. Затвердевание структуры суставов и их обездвиживание.

Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду: норма, расшифровка

От чего зависит успешность лечения

Как и в случае многих аутоиммунных отклонений, успех в выздоровлении при РА зависит от ранней диагностики проблемы. Благоприятные прогнозы характерны для первых лет заболевания, при условии правильного диагноза раннего РА.

Первичная стадия определяется на 1,5-12 месяцах от начала болезни. Если в этот период был проведен тест на АЦЦП, то пациент получит максимальный эффект от лечения и, с высокой вероятностью, выздоровеет.

Скорость и степень процесса остановки поражения суставов и восстановления тканей будет зависеть от многих факторов:

  • Степени поражения и длительности РА;
  • Наличия других хронических заболеваний;
  • Правильно подобранной схемы лечения;
  • Возраста пациента и пр.

Что такое АЦЦП?

Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду: норма, расшифровка
АЦЦП – этот группа аутоантител к циклическому цитруллинированному пептиду.

Эти антитела взаимодействуют с аномальными пептидами, содержащими белок цитруллин. Именно эту аминокислоту иммунитет человека воспринимает, как чужеродное вещество, вырабатывая «защитное оружие» — анти-ЦЦП. Почему это происходит, мы объясним чуть позже.

Почему так важно делать именно АЦЦП-тест

Данное исследование отличается максимальной результативностью. Только этот тест позволяет распознать начальную стадию артрита ревматоидной природы с точностью 98%. Положительный анализ можно получить, когда у пациента еще не обнаружились никакие видимые симптомы.

Популярным маркером РА остается ревматоидный фактор. Однако низкая специфичность данного анализа не всегда позволяет определить наличие патологии.

В отличии от АЦЦП, ревмофактор обнаруживается лишь у 15-43% больных РА в течение полугода от начала болезни.

Специалисты выделяют такие преимущества АЦЦП, по сравнению с другими анализами:

  1. Чрезвычайная специфичность пробы именно к РА (около 98%);
  2. Определение ревматоидного артрита на начальной стадии (часто до проявления первичной симптоматики);
  3. Выявление степени прогрессирования патологии с достоверностью более 75%;
  4. Прогнозирование хода заболевания, что позволяет назначить адекватные процедуры и препараты.Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду: норма, расшифровка

Когда необходимо сдавать кровь на антитела ЦЦП

Важно выявить патологию на начальной стадии, пока воспаление не начало разрушать суставы. Это и позволяет сделать анализ на АЦЦП при ревматоидном артрите.

О необходимости проведения теста анти-ЦЦП могут говорить такие симптомы:

  • Болезненность и хруст суставов при движении;
  • Ночные суставные боли;
  • Припухлость околосуставной области;
  • Признаки местного воспаления (краснота, повышенная температура кожи);
  • Нарушение подвижности больного сустава сутра;
  • Общая симптоматика: быстрая утомляемость, сонливость, потеря аппетита и пр.Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду: норма, расшифровка

Особенности подготовки к анализу

Анализ на АЦЦП требуется сдавать натощак сутра. Перед пробой рекомендуется соблюсти следующие правила:

  • Исключите в течение суток прием алкоголя и сигарет;
  • Не употребляйте накануне теста жирную и тяжелую пищу, особенно фаст-фуд;
  • Постарайтесь избежать эмоциональных перегрузок и стрессов, воздержитесь от спорта и тяжелой физической работы;
  • Вечером лучше лечь спать вовремя, чтобы организм хорошо отдохнул;
  • Если это возможно, не принимайте перед исследованием лекарства. В случае невозможности воздержаться от лекарственных средств, сообщите об этом лечащему доктору и лаборанту при сдаче крови;
  • Последний перекус должен состояться не позже, чем за 10 часов до анализа. Допускается выпивать несколько глотков воды ночью или утром перед выходом в клинику;
  • При употреблении высоких доз витамина Н, кровь рекомендовано забирать не ранее, чем через 8 часов после его последнего поступления в организм.Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду: норма, расшифровка

Важная информация:

  1. Были проведены исследования связи возникновения РА у разных групп пациентов, которые имеют никотиновую зависимость. Они позволили сделать вывод о прямой взаимосвязи заболевания с регулярным употреблением никотина;
  2. Табакокурение может существенно исказить результаты анализа на анти-ЦЦП. Наличие в организме никотина может изменить уровень цитруллина в крови — тест АЦЦП может дать недостоверные результаты;
  3. Кроме того, именно курение может стать фактором начала заболевания и повлиять на тяжесть его течения;
  4. Ложноотрицательный результат теста случается у пациентов с болезнью Боткина, лепимией (повышенное содержание жира в крови) или гипергаммаглобулинемией (высокий уровень иммуноглобулинов в крови).Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду: норма, расшифровка

Что показывает тест АЦЦП

Теперь, немного о том, почему же происходит «атака» аутоантителами. Специфический белок цитруллин производится в ходе биохимических реакций с участием аргинина. В выработке белка у здорового организма цитруллин не участвует. Состав ферментов может быть нарушен при возникновении какой-либо воспалительной реакции.

Специфическая аминокислота попадает в амидную цепочку тканей хрящевых соединений. Подозрительный белок воспринимается нашим иммунитетом, как угроза, и человеческий организм запускает производство соответствующих антител.

Анализ на АЦЦП и показывает уровень этих антител, позволяя поставить диагноз даже на начальных стадиях болезни, с вероятностью 98%.

От чего еще можно получить отклонение от нормы:

  • Системная красная волчанка;
  • Идиопатический ювенильный артрит;
  • Аутоиммунный тиреоидит;
  • Гранулематоз Вегенера;
  • Склеродермия;
  • Синдром Шегрена.Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду: норма, расшифровка

Если возникают подозрения на вышеперечисленные заболевания, то необходимо провести более глубокое обследование пациента, обращая внимание на степень отклонения от нормы.

АЦЦП при ревматоидном артрите, норма

У здорового человека уровень анти-ЦЦП не превышает 3,1 Ед/мл в анализе крови. Норма пробы принята независимо от пола и возраста пациента. В некоторых случаях допускаются такие отклонения:

  1. Женщины детородного возраста — повышение до 4 Ед/мл;
  2. Пожилые люди — повышение до 5 Ед/мл — снижение до 2 Ед/мл;
  3. Дети в период формирование костной системы – отклонение в ту или иную сторону на 2,7 Ед/мл.Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду: норма, расшифровка

Интерпретация показателей

Чем больше количество аутоантител, тем вероятнее наличие РА у исследуемого пациента. Уровень АЦЦП также может сказать о стадии и прогрессировании болезни. Высокие титры характерны для первичной стадии. Полученные цифры также имеют значение при выборе препаратов и назначении терапии лечащим врачом.

Итак, ваш доктор порекомендует вам пройти тест АЦЦП:

  • Для подтверждения РА первичной и ранней стадии (от 1 до 12 месяцев);
  • С целью обнаружения серонегативного типа (если анализ на ревматофактор отрицательный);
  • Если имеют место быть схожие с артритом симптомы;
  • Для определения степени поражения и деформации суставных соединений;
  • Для выбора адекватного лечения и повышения шансов на успешное выздоровление.

Как проходит исследование

Материал для забора — венозная кровь. Исследование проходит в такой последовательности:

  1. Забор крови в лаборатории или на дому в утреннее время, по стандартной технологии;
  2. Центрифугирование пробирок с отобранным материалом (сыворотка может храниться в клинике до 7 дней);
  3. Исследование полученной сыворотки;
  4. Описание и выдача результатов.

Анализ клеток проводится методом цитофлюориметрии (метод точной дифференциации, основанный на маркировке суспензии клеток моноклональными окрашенными антителами). Получить результаты на почту или при личном визите в лабораторию вы можно на следующий день или в течение времени, указанного сотрудниками клиники.

Желаем вам здоровья и хороших анализов!

Источник: https://mysustavy.ru/vse-o-teste-accp-kakova-norma-pri-revmatoidnom-artrite/

АЦЦП: что это в крови, норма и отклонения в анализе, о чем говорит повышение

З. Нелли Владимировна, врач лабораторной диагностики, квалификация по иммунодиагностике

Анализ крови на АЦЦП (АЦЦП, anti-CCP, A-CCP – короткое название диагностического теста) используется для выявления отдельных патологических состояний не только в момент разгара клинической симптоматики, но и заблаговременно, если есть к этому какие-то предпосылки (наличие болезни у родственников).

Например, АЦЦП считают «золотым» стандартом, наиболее содержательным маркером ревматоидного артрита (РА). Расшифровывается эта аббревиатура следующим образом: антитела (АТ) к циклическому цитруллинированному пептиду.

Следовательно, можно сказать и так: АЦЦП – антитела, направленные против измененных в результате воспалительной реакции протеинов (аутоантигенов) синовиальной оболочки (синовии), которые содержат атипичную аминокислоту цитруллин.

Циклический цитруллинированный пептид – что это такое?

Сам цитруллин, хотя и является аминокислотой, однако ведет себя по-другому, отлично от других (стандартных) аминокислот.

Не вклиниваясь в протеины при их образовании, цитруллин остается в стороне от строительных белков, не входит в их категорию, однако при этом несет определенную и, следует заметить, немалую физиологическую функцию: он активно участвует в метаболических процессах (мочевина), поддерживая равновесие азота в организме.

Цитруллин является продуктом обменных реакций аргинина (донатора азота), в иных случаях переход аргинина в цитруллин дает старт производству циклических цитруллинированных пептидов. Реакция цитруллинирования отмечается в ходе различных биохимических превращений, как физиологических, так и патологических.

Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду: норма, расшифровка

Воспринимая циклический цитруллинированный пептид, как нечто чужое, иммунная система посредством местных плазматических клеток воспаленной синовиальной оболочки отвечает производством соответствующих иммуноглобулинов, цель которых пойти в атаку на «врага» и уничтожить его путем образования комплекса «антиген-антитело». Так развивается аутоиммунный процесс.

Специалисты полагают, что иммунную реакцию запускают полученные в синовии в ходе цитруллинирования белки.

Причиной образования всех антител к цитруллину выступает видоизменение некоторых протеинов (виментин, фибрин и т. п.), когда в структурном строении этих белков появляются аминокислотные остатки цитруллина.

Модификация протеинов происходит в процессе воспалительной реакции в синовиальной оболочке при ревматоидном артрите.

Главное – узнать норму?

Чаще всего читатели почему-то в первую очередь стремятся узнать норму показателя, не вникая в суть проблемы. Наверное, чтобы сопоставить значения с результатом анализа крови, полученного на руки, а потом уже разбираться: что да к чему.

Возможно, придется несколько разочаровать излишне любопытных: любые источники могут сообщить лишь ориентировочные нормы – они зависят от метода проведения исследования, а также от референсных интервалов, принятых конкретной лабораторией (в которой, кстати, и следует уточнять варианты ответов).

Тем не менее, желание читателей – закон, поэтому, наверное, стоит удовлетворить интерес нашей уважаемой публики и, прежде чем рассказать об антителах к циклическому цитруллиновому пептиду, предоставить значения их нормы.

Читайте также:  Субхондральный остеосклероз замыкательных пластинок: лечение

Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду: норма, расшифровка

Например, ответ после проведенного исследования АЦЦП:

  • Иммунофлюоресцентным методом может быть следующим: «отрицательно» – это значит, до 5 Ед/мл (норма). Вместе с тем, пороговые значения АЦЦП = 5 Ед/мл дает основание продолжить обследование пациента;
  • С помощью хемилюминисцентного иммуноанализа – до 17 Ед/мл.

При проведении тестирования методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием тест-систем 2 поколения («золотой» стандарт для выявления АЦЦП) можно ожидать несколько иные результаты:

Концентрация АТ, RU/ml*Расшифровка
Менее 30 RU/ml Антител к ЦЦП не обнаружено, «отрицательно»
Интервал: 30 – 90 RU/ml Содержание АТ низкое, результат — слабоположительный
Более 90 RU/ml Высокая концентрация IgG – «положительно»

*RU/ml– относительные единицы на миллилитр

Расшифровка результатов

Безусловно, расшифровкой и интерпретацией результатов, как и в случаях других лабораторных исследований, занимается врач, однако бессмысленно делать из этого секрет: заинтересованные все равно начнут поиски источников знаний, поэтому целесообразно привести основные положения:

  • Определение АТ к ЦЦП заметно увеличивает вероятность диагностики такого серьезного патологического процесса, как ревматоидный артрит. В стадии раннего РА выявление АЦЦП показывает (вкупе с другими тестами – РФ) довольно высокую чувствительность (80 – 85%);

Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду: норма, расшифровка

  • Изучение титра anti-CCP и сличение результатов с характером болезни и воспалительного процесса следует проводить, руководствуясь классификационными диагностическими критериями РА (ACR/EULAR). Однако, как правило, резко повышенный титр в анализе крови соответствует высокой активности процесса, прогрессированию симптомов и тяжелому течению заболевания;
  • Отрицательное значение результатов, наоборот, обнадеживает: риск заболеть РА невелик, но коль такое случиться, то процесс будет протекать медленно и не столь болезненно;
  • Исследование АССР рекомендуется проводить с другими лабораторными показателями: РФ, конечно, антинуклеарным фактором, а также HLA-типированием с целью выявления антигена HLA-B27 (маркер болезни Бехтерева – анкилозирующего спондилита).

И все же, хочется лишний раз напомнить читателям, что разбираться, где «положительно», а где «отрицательно», опираясь на количественные значения АЦЦП, приведенные в различных источниках, не очень полезно. Ответы на вопросы в отношении нормы следует искать в лаборатории, которая производила тестирование биологического материала.

Антитела к ЦЦП

Иммуноглобулины, продуцируемые в ответ на протеины, содержащие цитруллин, относятся, в основном, к классу G (IgG). Они проявляют довольно высокую специфичность и определяются у 80 – 90% пациентов, которые пока не особо подозревают о развитии РА, можно сказать, задолго до дебюта болезни, еще на доклинической стадии.

Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду: норма, расшифровка

Как известно, ревматоидный артрит относят к весьма распространенным системным патологическим процессам аутоиммунного характера, поражающим до 2% жителей планеты. Однако симптомы, проявляющиеся при ревматоидном артрите, могут быть свидетельством других ревматических заболеваний, что затрудняет дифференциальную диагностику.

A-CCP обнаруживаются намного чаще и раньше, нежели привычный для всех маркер, который называют ревматоидным фактором (РФ). К его исследованию  в первую очередь прибегают при подозрении на РА, но он подает сигнал о патологических изменениях только спустя некоторое время (≈ 45 дней) от начала их развития.

Исследование АЦЦП показывает не только разгар болезни, анализ крови, выявляющий АЦЦП (титр – повышен), может сигнализировать о приближающейся опасности за год-два, что весьма существенно в плане выявления болезни на начальном этапе и ее раннего лечения, пока в суставах не произошли необратимые дегенеративные и деструктивные изменения.

Сегодня – это самый новый метод диагностики РА

Анализ крови, предусматривающий определение и исследование антител к циклическому цитруллиновому пептиду (АЦЦП), приобрел самую большую популярность в числе новых разработок и методик.

Данный способ диагностики ревматоидного артрита на сегодняшний день занял место второго иммунологического стандарта вслед за ревматоидным фактором, который пока занимает лидирующее положение, ввиду простоты проведения и доступности теста.

Изученные еще в середине минувшего столетия представители данного разряда (антиперинуклеарный фактор и антикератиновые антитела) до внедрения методов иммуноферментного анализа (ИФА) не очень-то широко использовались в лабораторной диагностике.

ИФА дал возможность АЦЦП проявить себя в качестве отличного диагноста РА. Значимость данного анализа состоит в:

  1. Продукции и появлении в сыворотке крови иммуноглобулинов, направленных на циклический цитруллинированный пептид (линейные пептиды не обеспечивают столь высокую чувствительность теста) в плазме крови приблизительно за год до дебюта болезни (чувствительность анализа в самом раннем периоде развития процесса доходит до 75 – 80%);
  2. Высокой специфичности именно при наличии ревматоидного артрита (до 90 – 95%);
  3. Выявлении данных иммуноглобулинов у пациентов, имеющих отрицательный результат по ревматоидному фактору, то есть, человек кровь сдал, исследование на РФ провели, но ничего подозрительного не нашли (значение РФ – отрицательно либо не превышает допустимую норму, если анализ количественный);
  4. Применении теста на АЦЦП в прогностическом плане (сильно повышенный показатель заставляет думать о более тяжелой форме РА).

Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду: норма, расшифровка

Таким образом, анализ крови, занимающийся поиском антител к циклическому цитруллинированному пептиду, пока не назначают всем подряд. Ввиду того, что в идеале он проводится с помощью иммуноферментного анализа, лаборатория должна располагать оборудованием и тестирующими системами для данного исследования. Направляют пациента в лабораторию с подобной целью, если к этому есть показания:

  • Подозрение на развитие ревматоидного артрита (наряду с другими биохимическими тестами и, прежде всего – РФ);
  • Вычисление степени риска развития РА, если болезнь имеет место у родственников;
  • Мониторинг и прогнозирование течения уже установленного РА;
  • Определение качества (эффективности) лечения.

Повышенный титр антител к ЦЦП, безусловно, в первую очередь свидетельствует о «зарождении» или развитии ревматоидного артрита. Однако иногда, если результат повышен, но никаких больше признаков развивающегося РА не отмечено, врач может подозревать и другую патологию соединительной ткани, например, системную красную волчанку (СКВ).

Как нашли антигены-мишени

Открытие цитруллинированных антигенов, а также иммуноглобулинов, направленных на их уничтожение, дало огромную пользу в деле диагностики отдельных заболеваний.

Антигены (АГ), содержащие цитруллин, были распознаны в ходе поиска, а затем и изучения специфических маркеров ревматоидного артрита (антикератиновые АТ – АКА, которые стали исходной позицией в этом деле).

Однако при ревматоидном артрите, как и в случае многих других состояний, прежде чем патологический процесс заявит о себе массой неприятных симптомов, что-то должно произойти в организме (при ревматоидном артрите изменения, прежде всего, коснутся суставов, хотя следует напомнить: существуют и внесуставные варианты РА).

Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду: норма, расшифровка

При проведении исследования было установлено, что АТ против кератина замечают только те протеины, которые содержат цитруллин, (например, филаггрин – он и является антигеном-мишенью для АКА), тогда как на другие белки – не реагируют.

  Однако, как оказалось, филаггрина в суставах, ровно, как и в прочих внутренних органах, никогда не бывает, его можно найти только в эпителии, который подвергается ороговению.

Тогда в чем же дело? Дальнейшие исследования позволили ответить на этот вопрос: антикератиновые антитела различают только цитруллинированные филаггрины, другие формы не замечают. Позже было установлено, что эти АТ способны «узнать» и антигены ЦЦП.

Сам процесс цитрулинизации может представлять собой переход аргинина в цитруллин через удаление аминогруппы из его молекулы (дезаминирование).

Между тем, сама реакция цитруллинизации не является специфичной при ревматоидном артрите, да и вообще, она не свойственна протеинам синовии.

Подобная реакция может происходить в различных тканях при воспалении, программируемой (генетически) гибели клеток – апоптозе, метаплазии, клеточной перестройке в тканях в процессе старения.

А вот от того, насколько, в какой степени, в белках произошла цитруллинизация, зависит ответная реакция системы иммунитета, которая напрямую связана с продукцией АЦЦП.

Например, такую вредную привычку, как курение, давно подозревали в том, что она провоцирует развитие ревматоидного артрита. И действительно – в легочной соединительной ткани увеличивается цитруллинирование антигенов, формирование антител к циклическому цитруллинированному пептиду и других аутоантител этого разряда (anti-цитруллиновых).

В процессе изучения антигенов-мишеней было установлено, что распознаваемые при ревматоидном артрите аутоантитела, по большей части, представляют собой цитруллинированные «осколки» различных протеинов, в том числе, филаггрина, о котором речь шла выше, виментина, кератина, фибриногена. Кстати, фибриноген и фибрин тоже относят к цитруллинированным АГ.

Кроме этого, в ходе экспериментов замечена кросс-реактивность (перекрестная реакция) между филаггрином и цитруллинированным фибрином, что дает возможность последнему запускать и ускорять продукцию АЦЦП к данным аминокислотам, ведь концентрация цитруллинированного фибрина во внутреннем слое суставной сумки (синовиальной оболочке) достаточно высока при воспалении.

Вывести все публикации с меткой:

Перейти в раздел:

  • Заболевания крови, анализы, лимфатическая система
  • Рекомендации читателям СосудИнфо дают профессиональные медики с высшим образованием и опытом профильной работы.
  • На ваш вопрос ответит один из ведущих авторов сайта.

В данный момент на вопросы отвечает: А. Олеся Валерьевна, к.м.н., преподаватель медицинского вуза

Поблагодарить специалиста за помощь или поддержать проект СосудИнфо можно произвольным платежом по ссылке.

Источник: https://sosudinfo.ru/krov/accp/

Аццп при ревматоидном артрите: показатели нормы и расшифровка анализа

  • Ревматолог высшей категории Олег Валентинович
  • 39324
  • Дата обновления: Октябрь 2019

Анализ АЦЦП при ревматоидном артрите – наиболее достоверный метод определения вида заболевания. Этот анализ позволяет поставить диагноз даже в том случае, если ревматоидный фактор в крови отсутствует. На сегодняшний день анализ АЦЦП является самым достоверным методом диагностирования ревматоидного артрита.

В чем особенности теста аццп?

Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду: норма, расшифровка

Анализ на АЦЦП позволяет обнаружить артрит еще до появления симптомов

Ревматоидный артрит – это аутоиммунное заболевание, проявляющееся воспалением в суставах. Патология быстро прогрессирует, может давать осложнения на внутренние органы и приводит к инвалидности из-за нарушения двигательной функции суставов.

Ревматоидный артрит не лечится. Терапия направлена на купирование симптоматики и снижение скорости прогрессирования болезни, поэтому своевременная диагностика играет основополагающую роль в дальнейшем течении болезни.

Ревматоидный артрит характеризуется двумя специфическими аутоантителами – это ревматоидный фактор и АЦЦП. Эти вещества обнаруживаются в крови только при ревматоидном артрите, и ни при каких иных заболеваниях, что позволяет точно поставить диагноз.

Ревматоидный артрит бывает двух видов – это серопозитивная и серонегативная форма. Серопозитивная форма диагностируется на основании ревматоидного фактора.

Этот анализ входит в перечень обязательных исследований при подозрении на артрит любой природы.

Наличие ревматоидного фактора позволяет точно поставить диагноз, поэтому при серопозитвной форме анализы на АЦЦП при ревматоидном артрите могут не проводиться.

Серонегативный ревматоидный артрит – это опасная форма заболевания, характеризующаяся быстрым прогрессированием и отсутствием ревматоидного фактора в крови. Точно установить диагноз в этом случае позволяет только маркер ревматоидного артрита АЦЦП.

Аббревиатура АЦЦП расшифровывается как антитела к циклическому цитруллинированному пептиду, который выделяется в кровь только при ревматоидном артрите. Причем эти антитела начинают вырабатываться еще до клинических проявлений заболевания. АЦЦП-анализ при ревматоидном артрите позволяет сделать прогноз примерно за 1-1.5 года до начала патологического процесса в организме.

Читайте также:  Подагра: рентгенологические признаки заболевания

Показания к назначению анализа

Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду: норма, расшифровка

Подозрение на серонегативный ревматоидный артрит – показание для сдачи теста на АЦЦП

Анализ назначается в следующих случаях:

  • подозрения на серонегативный ревматоидный артрит;
  • ревматоидный артрит в семейном анамнезе;
  • риск осложнений артрита;
  • прогрессирование заболевания.

При подозрениях на серонегативный артрит, когда присутствуют специфические симптомы заболевания, но ревматоидный фактор в крови не выявлен, в обязательном порядке назначается анализ АЦЦП. Тревожные симптомы, которые могут стать причиной направления на проведение этого теста:

  • отек суставов;
  • болевой синдром;
  • скованность движений;
  • усиление дискомфорта по утрам.

Эти симптомы характерны для артрита любой природы и требуют детального обследования пациента.

Анализ АЦЦП позволяет оценить риск развития ревматоидного артрита. Ежегодное проведение этого обследования рекомендовано людям, чьи близкие родственники болели аутоиммунным заболеванием суставов.

Несмотря на то, что генетическая теория возникновения ревматоидного артрита не подтверждена, существует немалый риск развития болезни при склонности к патологиям суставов.

Антиген АЦЦП начинает поставляться в кровь за некоторое время до появления первых симптомов артрита, что позволяет своевременно диагностировать болезнь на начальной стадии и применить иммуносупрессивную терапию для предотвращения прогрессирования патологии.

Если у человека уже диагностирован ревматоидный артрит, врачи рекомендую регулярно сдавать анализ АЦПП, даже при постоянной медикаментозной терапии. Дело в том, что этот тест позволяет спрогнозировать дальнейшее развитие болезни и оценить риски осложнений артрита.

Делать тест рекомендуется и в том случае, если с помощью медикаментозной терапии удалось достичь стойкой ремиссии и остановить прогрессирование болезни. В этом случае анализ АЦПП является маркером начинающегося обострения, позволяя своевременно принять терапевтические меры.

Подготовка к анализу

Подготовка к анализу достаточно простая. Кровь берется из вены натощак, от завтрака следует отказаться. Последний прием пищи должен быть не позднее, чем за 8-9 часов до проведения анализа.

В течение 24 часов перед анализом нельзя принимать любую жидкость. Ограничение касается воды, чая, кофе, бульона и любых других жидкостей. За несколько дней до анализа следует полностью исключить употребление спиртных напитков.

Непосредственно перед проведением теста нельзя курить. Курильщикам со стажем, которым сложно длительно воздерживать от курения, следует ограничить себя в сигаретах как минимум за 2 часа до сдачи крови.

Алгоритм проведения анализа

Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду: норма, расшифровка

Для проведения анализа берется венозная кровь

  1. Кровь на АЦЦП берется из вены утром, обязательно на голодный желудок. Если пациент чувствует какое-то недомогание, следует предупредить об этом врача.
  2. Для обследования необходима сыворотка крови, которая добывается из полученного образца путем прогонки через центрифугу.
  3. Сыворотка крови в пробирке ставится в темное место на 7 дней с температурой воздуха не выше +20С.
  4. Спустя неделю кровь изучают, предварительно ее могут заморозить при температуре -2000 С. В случае, если кровь замораживалась, она исследуется сразу, повторно размораживать, замораживать и хранить ее нельзя.
  5. Исследование сыворотки проводится с помощью лазера, который позволяет выявить антитела, вырабатываемые только при ревматоидном артрите. Сама по себе ревмопроба проводится за считанные минуты, длительное время занимает подготовка крови.

Норма АЦЦП у здоровых людей

Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду: норма, расшифровка

Норма АЦЦП для взрослых и детей отличается

АЦЦП при ревматоидном артрите, нормы которого не зависят от возраста, оценивается в единицах на миллилитр крови.

Норма антител циклического цитруллинового пептида для женщин (АЦЦП) составляет не больше трех единиц, более высокие значения свидетельствую о ревматоидном артрите. АЦЦП повышается при ревматоидном артрите, норма у здоровых мужчин может достигать 3.1 ЕД/мл, но не больше. У детей нормальным значением считается 2.7 ЕД/мл.

Достаточно часто в результатах анализа не указывают точные значения, ограничиваясь словом «отрицательный» или «положительный». Отрицательный АЦЦП при ревматоидном артрите не бывает, такая формулировка указывает на отсутствие заболевания.

Расшифровка анализа при артрите

Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду: норма, расшифровка

Позитивный результат указывает на большую вероятность ревматоидного артрита, но нужны дополнительные исследования

Расшифровка показателей АЦЦП при ревматоидном артрите позволяет понять, на какой стадии находится заболевание.

Обычно при сдаче ревматической пробы АЦЦП-позитивный результат указывает на ревматоидный артрит. Более подробную информацию можно получить, зная точные величины этого антигена в крови.

Расшифровка АЦЦП при ревматоидном артрите приведена в таблице.

Расшифровка результатов анализа
Значение АЦЦП, ЕД/мл Диагноз
0-3 Анализ отрицателен, ревматоидного артрита нет
4-20 Начальная или досимптомная стадия ревматоидного артрита
20-39 Слабо выраженный артрит
40-59 Прогрессирующий артрит
Свыше 60 Быстро прогрессирующий артрит с риском осложнений

Достоверность анализа составляет 98%. Тем не менее для постановки диагноза дополнительно назначаются аппаратные методы – рентгенография и МРТ суставов.



Источник: https://sustavy.guru/diagnostika/atstsp-pri-revmatoidnom-artrite/

Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП, cyclic citrullinated peptide antibodies, anti-CCP, CCP)

Интерпретация результатов

Метод определения Иммуноанализ (2 генерация тестов АЦЦП).

Исследуемый материал Сыворотка крови

Доступен выезд на дом

Маркёр ревматоидного артрита. См. также тесты – № 44 Ревматоидный фактор, № 965 Антитела к кератину. АЦЦП относятся к антицитруллиновым антителам. Описание характерных для ревматоидного артрита аутоантигенов, содержащих цитруллин, стало одним из наиболее важных открытий ревматологии последнего времени в области серологической диагностики. Цитруллин не относится к стандартным аминокислотам, включающимся в белки при их синтезе, он образуется в результате последующей модификации аргинина. Процесс цитруллинирования наблюдается в ходе естественных физиологических и патологических процессов и играет свою роль в процессах клеточной дифференциации и апоптоза. Цитруллинированные антигены были открыты в процессе поиска антигенных мишеней антикератиновых антител – специфичного маркёра ревматоидного артрита, выявляемого методом иммунофлюоресценции на тканевых препаратах (см. тест № 965). Было показано, что антикератиновые антитела распознают только цитруллинированные формы белка филаггрина, входящего в состав кератина. В числе возможных индукторов образования антител к цитруллинированным пептидам в механизме развития ревматоидного артрита рассматривают цитруллинированный фибрин, который в большом количестве накапливается в воспалённой синовиальной оболочке. К цитруллинированным антигенам синовиальных тканей относят цитруллинированный виментин. В ходе разработки методов определения антител к цитруллинированным антигенам было показано, что использование синтетических циклических форм цитруллинированных пептидов обеспечивает большую чувствительность теста, сравнительно с использованием линейных пептидов. Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду в настоящее время признаны информативным серологическим маркером ревматоидного артрита. Ревматоидный артрит – распространённое системное аутоиммунное заболевание, которое затрагивает около 0,5 — 1% населения. Эта болезнь вызывает прогрессирующее разрушение и деформацию суставов, может иметь внесуставные проявления. Ранний диагноз и соответствующая терапия ревматоидного артрита имеют решающее значение для исходов заболевания. При использовании порогового значения АЦЦП в сыворотке = 5 Ед/мл клиническая чувствительность теста (оценивается по частоте ложноотрицательных результатов в группе больных ревматоидным артритом) составила 70,6%. Клиническая специфичность теста (оценивается по частоте ложноположительных результатов) составила 99,5% — по группе здоровых людей и 97,3% — по группе пациентов с иными, нежели ревматоидный артрит, заболеваниями (анкилозирующий спондилит, аутоиммунный тиреоидит, болезнь Крона, дерматомиозит, инфекция вирусом Эпштейна-Барр, болезнь Лайма, остеоартрит, ревматическая полимиалгия, полимиозиты, псориатический артрит, реактивные артриты, склеродермия, синдром Шегрена, СКВ, язвенный колит). По сравнению с таким маркёром, как IgM-РФ (ревматоидный фактор), который недостаточно высоко специфичен и может обнаруживаться при других ревматических заболеваниях, инфекционных болезнях и даже у 4 — 5% здоровых людей, АЦЦП проявляет существенно более высокие специфичность, позитивную предсказательную значимость и диагностическую аккуратность, при сходной клинической чувствительности. АЦЦП могут быть обнаружены в 30% случаев серонегативного ревматоидного артрита (отрицательного по ревматоидному фактору). Продемонстрирована целесообразность применения этого теста в ранней диагностике артрита и в целях прогноза недавно развившегося ревматоидного артрита (АЦЦП больше ассоциирован с прогрессией и эрозивными артритами, чем ревматоидный фактор). Использование АЦЦП в целях мониторинга активности процесса не рекомендовано (корреляции с маркёрами активности, в т. ч. СОЭ, СРБ, не выявлено). Результаты теста следует оценивать в комплексе с анамнезом и клиническими наблюдениями, включая данные инструментального обследования.

Пределы определения: 0,5 Ед/мл-1200 Ед/мл

Предпочтительно выдержать 4 часа после последнего приема пищи, обязательных требований нет.

  • Ранняя диагностика ревматоидного артрита (целесообразно в сочетании с ревматоидным фактором № 44).
  • Диагностика серонегативных (по ревматоидному фактору) форм ревматоидного артрита.
  • В прогностических целях, при недавно развившемся ревматоидном артрите.

Интерпретация результатов

Интерпретация результатов исследований содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Единицы измерения в Независимой лаборатории ИНВИТРО: Ед/мл. Референсные значения: < 5 Ед/мл.

Повышение значений:

  1. ревматоидный артрит (клиническая чувствительность – 70,6%, специфичность общая – 98,2%);

  2. в некоторых случаях других заболеваний соединительной ткани, особенно СКВ (системная красная волчанка).

В этом разделе вы можете узнать, сколько стоит выполнение данного исследования в вашем городе, ознакомиться с описанием теста и таблицей интерпретации результатов.

Выбирая, где сдать анализ «Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП, cyclic citrullinated peptide antibodies, anti-CCP, CCP)» в Москве и других городах России, не забывайте, что цена анализа, стоимость процедуры взятия биоматериала, методы и сроки выполнения исследований в региональных медицинских офисах могут отличаться.

Источник: https://www.invitro.ru/analizes/for-doctors/1521/6244/

Норма АЦЦП при ревматоидном артрите: расшифровка анализа крови на антитела к цитруллину

Обследование на АЦЦП – это новый способ лабораторного исследования, который определяет антитела к циклическому цитруллиновому пептиду. В нормальном состоянии цитруллин не участвует в белковом синтезе, этот продукт обмена веществ полностью выводится из организма.

Когда поражаются суставы, цитруллин встраивается в белковую цепочку. Для иммунитета человека пептид, содержащий цитруллин, будет чужеродным, и организм начинает выработку антител против него.

Что такое АЦЦП?

Анализ на антитела к ЦЦП – это современное и результативное исследование применяется для раннего диагностирования такого заболевания, как ревматоидный артрит. Это аутоиммунное воспаление в суставах с постепенным образованием дегенеративного и дистрофического изменения в их тканях.

Читайте также:  Траумель для лечения сустава: инструкция, заменители

Анализ крови на АЦЦП очень эффективный, помогает выявить антитела задолго до проявления характерных симптомов, за год-полтора тест может показать, развивается заболевание или нет. В это время антитела к циклическому цитруллинированному пептиду уже присутствуют в крови.

Исследование крови на АЦЦП показано:

  • Для того чтобы выявить серонегативные формы недуга;
  • Для дифференциальной диагностики болезней, которые связаны с изменениями суставов;
  • Для того чтобы оценить возможные риски развития деформационных изменений в тканях;
  • Еще одна область применения анализа и его расшифровки – это ранние формы артрита чтобы назначенное лечение было максимально эффективным.

Другие методы обследования обнаруживают недуг значительно позднее, когда начавшийся патологический процесс остановить намного тяжелее.

Антитела в диагностике заболеваний

АЦЦП назначают при наличии у пациента жалоб на боли в суставах, если имеются признаки ревматоидного артрита.

Анализ АЦЦП назначается при следующих состояниях:

  • При отеке, гиперемии, припухлости кистей, запястий, локтевых, коленных, голеностопных суставов при симметричных их поражениях;
  • При ограничении движения в суставах, скованности костных соединений, когда форма и размер сустава не изменяются;
  • При суставных болях неизвестного характера, когда источник боли невозможно определить по рентгенограмме или компьютерной томографии;
  • При имеющихся наследственных болезнях аутоиммунного генеза;
  • При генетической наклонности к таким болезням, если выявлен ген HLA;
  • При наличии признаков ревматоидного артрита с положительными тестами на ревматоидные пробы;
  • При уже поставленном диагнозе для назначения соответствующего лечения.

Анализ АЦЦП высоко специфичный. Другие заболевания не могут быть причиной увеличения антител к цитруллину, вероятность наличия ревматоидного артрита составляет 99%, исследование АЦЦП дает отрицательный результат при других не аутоиммунных патологиях в суставах.

АЦЦП является маркером, который обеспечивает эффективность и точность диагностики. Благодаря исследованию возможно раннее лечение, оно направляется на подавление отрицательных процессов и позволяет предотвратить дегенеративные изменения суставов и нарушение их двигательной функции.

Подготовка и проведение анализа

Направление на исследование антител можно взять в районной поликлинике своего города у терапевта. В платных медицинских клиниках анализ можно сделать без направления в утренние часы по записи.

Исследование проводят поэтапно:

  1. Вначале нужно прийти в лабораторию для взятия крови. Принцип взятия материала не имеет отличий от биохимического анализа. Кровь на АЦЦП берется из вены в количестве 5 мл;
  2. Пробирка с кровью помещается в центрифугу, после того как образуется сыворотка ее исследуют на антитела;
  3. Антитела к ципруллину определяют методом цитофлюорометрии (рассеивание лазером в жидкой среде). Это точная и быстрая диагностика анализа клеток. Результаты чаще всего выдают на следующий день.

Для проведения анализа какой-то дополнительной подготовки не требуется. Накануне не рекомендуется принимать алкогольные напитки, употреблять жирную, тяжелую еду, стараться избегать стрессовых ситуаций, тяжелого физического труда.

Необходимо отказаться от приема любых медикаментозных препаратов. При невозможности это сделать, известить лечащего специалиста. Последняя еда должна быть за 10-12 часов до взятия крови.

Что может влиять на итог исследования? На анализ оказывает влияние курение непосредственно перед сдачей крови, цитруллин из-за этого может меняться, а значит, результат будет недостоверным. Ложноотрицательный результат также может быть при гепатите или у людей с увеличенным содержанием иммуноглобулинов.

Расшифровка результатов анализа на АЦЦП

Уровень АЦЦП до 5 ед/мл позволяет быть уверенным, что жалобы пациента не включают в себя ревматоидные признаки. Уровень АЦЦП 18 ед/мл может указывать на аутоиммунный артрит, но также может быть свидетельством других аутоиммунных болезней.

При значениях от 5 до 17 ед/мл рекомендуется дополнительное обследование, а также консультация иммунолога.

При уровне АЦЦП выше 20 ед/мл можно с точностью до 100% утверждать, что поражение соединительной ткани суставов носит ревматический характер: чем выше значение, тем более выражен воспалительный процесс.

Для оценки эффективности лечебных мероприятий анализ на АЦЦП не проводится. Но он может применяться для выявления прогресса заболевания, а также для прогноза риска осложнений.

Норма показателей в крови

Результат анализа покажет наличие ревматоидного фактора при артрите или его отсутствие, а также будет свидетельствовать о тяжести болезни и стадии ее развития.

Проба является одинаковой для любого возраста: норма одинакова как для мужчин, так и для женщин. Незначительно меняться тест может в исключительных случаях, например при беременности (3,8-4 ед/мл), у пожилых людей, у новорожденных, когда костная система сформирована не полностью (2,5-2,7 ед/мл).

В таблице представлена норма АЦЦП при ревматоидном артрите:

Количество Степень артрита
0-20 ед/мл Отрицательный результат
20,1-40 ед/мл Положительный, выражен слабо
40,1-60 ед/мл Положительный умеренный
Больше 60,1 ед/мл Ярко выраженный

Схема лечения составляется с учетом значений исследования.

Уровень до 20 ед/мл считается нормой, но несмотря на это некоторые специалисты считают, что ревматоидный фактор артрита можно исключить лишь при нулевом показателе анализа, когда антитела в сыворотке отсутствуют полностью.

Источник: https://vseanalizy.com/biohimicheskij-analiz-krovi/atstsp.html

Антитела к циклическому цитруллинсодержащему пептиду, IgG

[13-014] Антитела к циклическому цитруллинсодержащему пептиду, IgG

1680 руб.

  • Антитела к циклическому цитруллинсодержащему пептиду, IgG, – это гетерогенная группа IgG-аутоантител, которые распознают антигенные детерминанты филаггрина и других белков, содержащих атипичную аминокислоту цитруллин.
  • Синонимы русские
  • АЦЦП, анти-ЦЦП-АТ, анти-ЦЦП, анти-ССР.
  • Синонимыанглийские
  • Anti-CCP, cyclic citrullinated peptide antibody, Anti-citrullinated protein antibody, Ig G; Soft-CCP, AntiCCP Antibody, Anticitrullinated Protein/Peptide Antibody (ACPA).
  • Метод исследования
  • Электрохемилюминесцентный иммуноанализ (ECLIA).
  • Диапазон определения: 7 — 500 Ед/мл.
  • Единицы измерения
  • Ед/мл (единица на миллилитр).
  • Какой биоматериал можно использовать для исследования?
  • Венозную кровь.
  • Как правильно подготовиться к исследованию?
  • Не курить в течение 30 минут до исследования.
  • Общая информация об исследовании

Антитела к циклическому цитруллинсодержащему пептиду, IgG, – в настоящее время один из самых информативных маркеров раннего ревматоидного артрита. АЦЦП относятся преимущественно к классу IgG и обнаруживаются в крови на самых ранних стадиях заболевания ревматоидным артритом (за 1-2 года до появления первых симптомов).

Ревматоидный артрит – наиболее распространенное хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся поражением периферических суставов с развитием в них эрозивно-деструктивных изменений и широким спектром внесуставных проявлений.

Характерным признаком ревматоидного артрита является симметричное поражение суставов кистей, стоп, лучезапястных, локтевых, плечевых, коленных и голеностопных суставов.

Отмечается болезненность, припухлость, покраснение кожных покровов над пораженными суставами, ограничение движений и, как следствие, нарушение функции суставов.

Одним из важных симптомов ревматоидного артрита является утренняя скованность в суставах длительностью более одного часа. Прогрессирующее воспаление суставов приводит к значительному ограничению их подвижности с развитием суставных отклонений.

Вначале, при поражении суставов в виде артрита, возникает необходимость в дифференциальной диагностике. При этом необходимо обращать внимание на типичные признаки ревматоидного артрита, развитие эрозивного процесса в суставах кистей, ревматоидный фактор и особенно на антитела к ЦЦП.

Ревматоидный фактор недостаточно специфичен и может обнаруживаться при других аутоиммунных заболеваниях и хронических инфекциях, в то время как антитела к циклическому цитруллинсодержащему пептиду обладают более высокой специфичностью (98  %) и диагностической значимостью для выявления ревматоидного артрита.

Тест также позволяет дифференцировать эрозивную и неэрозивную формы заболевания. У пациентов с повышенным уровнем антител к ЦЦП отмечается большая степень повреждения хряща сустава по сравнению с пациентами, в крови которых данные антитела отсутствуют.

Это может быть использовано для прогнозирования скорости разрушения суставов на этапе раннего ревматоидного артрита, что позволяет рассматривать обнаружение АЦЦП в качестве одного из факторов неблагоприятного прогноза данного заболевания.

Совместное определение ревматоидного фактора и АЦЦП позволяет диагностировать ревматоидный артрит на ранней стадии, своевременно назначить терапию и предотвратить тяжелые деструктивные изменения в суставах.

Для чего используется исследование?

  • Для диагностики ревматоидного артрита на очень ранней стадии (длительность болезни < 6 мес.) и на ранней стадии (длительность болезни 6 мес. – 1 год).
  • Для диагностики серонегативных форм ревматоидного артрита (когда тест на ревматоидный фактор отрицательный).
  • Ддя дифференциальной диагностики ревматоидного артрита и других аутоиммунных заболеваний с суставным синдромом.
  • Чтобы оценить риск развития деструкции суставов у пациентов с ранним ревматоидным артритом.

Когда назначается исследование?

  • При некоторых ревматических заболеваниях встречается суставной синдром (боль, припухлость в области суставов, утренняя скованность, локальное покраснение кожных покровов), что может усложнить постановку правильного диагноза, особенно на ранних стадиях заболевания. В данном случае анализ помогает провести дифференциальную диагностику, так как он обладает высокой специфичностью (до 98  %) и чувствительностью (до 70  %) для выявления ревматоидного артрита даже на самых ранних стадиях заболевания, когда присутствует только несколько симптомов.
  • При планировании терапии ревматоидного артрита. Для пациентов, в крови которых обнаружены АЦЦП, характерно более агрессивное течение болезни с быстрым прогрессированием эрозий в суставах, поэтому на ранних этапах заболевания необходимо назначить адекватную терапию, чтобы предотвратить развитие необратимых изменений в суставах (деформаций, анкилозов).
  1. Что означают результаты?
  2. Референсные значения: 0 — 17 Ед/мл.
  3. Причины повышенного уровня АЦЦП
  • Ревматоидный артрит.
  • Ювенильный идиопатический артрит.
  • Некоторые заболевания соединительной ткани (системная красная волчанка, системная склеродермия, синдром Шегрена).
  • Системные васкулиты (гранулематоз Вегенера).
  • Аутоиммунный тиреоидит.
  • Что может влиять на результат?
  • У пациентов с гипергамма-глобулинемией результат теста может быть ложноотрицательным.
  • Важные замечания



  • Для контроля за эффективностью терапии ревматоидного артрита данный анализ нецелесообразен, так как на фоне применения большинства базисных и симптоматических препаратов не происходит достоверного снижения уровня АЦЦП.
  • АЦЦП появляются в сыворотке крови за 1,5 года до появления симптомов ревматоидного артрита.
  1. Также рекомендуется
  2. Кто назначает исследование?
  3. Ревматолог, терапевт, травматолог, ортопед, хирург, врач общей практики.
  4. Литература
  • Ревматология: Национальное руководство / под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоноовой. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 720 с.
  • Клиническая ревматология (руководство для практических врачей) / под ред. члена-корресподента РАМН профессора В.И. Мазурова. – СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2001. – 416 с.
  • Клиническое руководство по лабораторным тестам / Под ред. Н.У. Тиица. – М.: Юнимед-пресс, 2003. – 942 с.
  • Журнал «Справочник заведующего клинико-диагностической лабораторией» № 6, 2010 год. Современная лабораторная диагностика ревматоидного артрита.
  • EUROIMMUN Medizniche Labordiagnostika AG. Anti-CCP ELISA (IgG). 2009 год (инструкция по определениию АЦЦП).
  • Anti-CCP antibody testing as a diagnostic and prognostic tool in rheumatoid arthritis.
  • Oxford Journals Medicine QJM: An International Journal of Medicine Volume 100, Issue 4 Pp. 193-201.

Источник: https://helix.ru/kb/item/13-014

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector